近日，我院龚其海教授团队在国际药物化学顶刊《Journal of Medicinal Chemistry》（IF=6.8，中科院1区TOP期刊）发表题为“Rational Design and Optimization of Highly Selective CSF1R Inhibitors for the Treatment of Acute Liver Injury”的最新研究成果。药学院青年教师袁雪、刘空军博士为该论文第一作者，通讯作者为龚其海、高健美教授和陈永副教授，遵义医科大学为论文第一完成单位。
CSF1R抑制剂的合理设计
急性肝损伤是多种肝脏疾病进展过程中的重要病理阶段，严重时可发展为急性肝衰竭，具有起病急、进展快、治疗窗口窄等特点。对乙酰氨基酚（APAP）过量所致急性肝损伤是药物性肝损伤的重要类型之一，目前临床上主要依赖N-乙酰半胱氨酸（NAC）进行干预，但其治疗窗口有限，难以满足急性期精准治疗需求。因此，围绕急性肝损伤发生发展过程中的关键炎症调控机制，开发新型小分子干预策略，具有重要的科学意义和潜在临床价值。
该研究聚焦巨噬细胞介导的肝脏炎症反应，围绕集落刺激因子1受体（CSF1R）这一调控单核-巨噬细胞存活、募集和功能极化的关键靶点，开展了高选择性CSF1R小分子抑制剂的理性设计与系统优化。研究团队基于前期发现的激酶抑制剂先导骨架，通过分子对接、结合构象分析和结构导向优化，提出了降低FGFR1/FLT3等同源激酶脱靶活性、增强CSF1R选择性的设计策略，并合成了多个系列候选化合物。经过系统的酶活、细胞活性、选择性、药代动力学和安全性评价，最终发现候选化合物C52表现出良好的综合成药性特征。C52不仅具有较强的CSF1R抑制活性，还在激酶谱筛选中表现出较好的广谱选择性，并对c-Kit、FGFR1、PDGFRα/β等相关激酶显示出明显选择优势。在APAP诱导的急性肝损伤小鼠模型中，C52表现出显著的肝保护作用，显示出较好的急性期治疗潜力。进一步机制研究证实，C52可在体内显著抑制APAP诱导的肝组织p-CSF1R、p-AKT和p-ERK信号激活，提示其肝保护作用与阻断CSF1R介导的巨噬细胞炎症信号密切相关。
该研究首次系统性地提出并验证了通过高选择性CSF1R小分子抑制剂干预急性肝损伤中巨噬细胞介导炎症反应的治疗策略，不仅拓展了CSF1R抑制剂在炎症性肝病领域的潜在应用，也为急性肝损伤的药物干预提供了新的候选分子和机制依据，对推动新型抗炎保肝药物的临床前开发具有重要意义。
该研究得到了特色民族药国际合作联合实验室与学科创新引智基地（“111中心”）以及遵义医科大学未来“科技精英”人才项目等经费支持。（一审：陈永，二审：高健美，三审：袁泽利）
论文链接： https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6c00219
