近日，我校袁泽利教授团队在国际药物化学顶刊《Journal of Medicinal Chemistry》（IF=6.8，中科院1区TOP期刊）发表题为“A Nitroreductase-Activated Chemiluminescent Prodrug for Real-Time Monitoring of Camptothecin Release in Peritoneal Metastasis Theranostics”的最新研究成果。2022级药剂学硕士研究生韦恋祝为该论文第一作者，通讯作者为袁泽利教授和高杰副教授，共同通讯为北京化工大学耿文超副教授，遵义医科大学为论文第一单位。
精确控制药物在体内的时空活性是化疗领域的重大挑战，传统化疗药物常因缺乏靶向性而导致全身毒副作用。前药策略是通过对化疗药物进行化学修饰，使其在特定生理刺激下激活，实现靶向治疗。然而，如何实时、可靠地监测前药在体内的激活和释放过程，是充分发挥其临床潜力的关键。
该研究通过精巧的分子设计，构建了一种新型硝基还原酶（NTR）激活的化学发光前药CPT-NBz-CL，巧妙地将抗癌药物喜树碱（CPT）、缺氧响应基团4-硝基苄基（NBz）和化学发光报告基团通过自催化裂解连接子整合为单一分子实体。该前药在常氧条件下保持稳定，细胞毒性被有效屏蔽；而在缺氧的肿瘤微环境中，高表达的NTR催化NBz基团还原，触发自催化裂解反应，同时释放活性药物CPT并产生强烈的化学发光信号，实现了“药物释放-信号产生”的精确同步。为克服前药水溶性差的问题，研究团队进一步将其制备成纳米制剂（CPT-NBz-CL NPs），显著改善了生物相容性和体内递送效果。体外实验证明，该纳米制剂具有显著的缺氧选择性细胞毒性，并能在缺氧环境下发出化学发光。在腹膜转移瘤小鼠模型中，CPT-NBz-CL NPs通过体内化学发光成像，成功描绘出缺氧肿瘤区域。更重要的是，其抗肿瘤效果与游离CPT相当，但显著降低了原药的全身毒性。该策略为腹膜转移等恶性肿瘤的精准诊疗提供了新的解决方案。
该研究首次建立了基于NTR激活的化学发光诊疗平台，不仅拓展了化学发光技术在肿瘤诊疗中的应用范围，更为缺氧肿瘤的靶向治疗提供了创新思路。相比于传统荧光成像，化学发光技术具有背景信号低、穿透深度大等优势，在深部组织成像方面展现出独特价值。该成果对推动新一代智能诊疗药物的研发和临床转化具有重要意义。
该研究成果得到了国家自然科学基金、贵州省科技厅、遵义市科技计划等项目经费支持。（一审：高杰，二审：高健美，三审：袁泽利；图文：贵州省医用光学诊疗技术研究国际科技合作基地）
论文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c01674
